| |
Принципы хронофармакологии заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Чибисов С.М., Илларионова Т.С.
Москва
Для большинства людей знакомство с хронобиологией начинается и часто заканчивается условным делением на «сов» и «жаворонков», а также общим представлением о биоритмах, популяризации которых в 80-х годах способствовала мода составлять графики биоритмов в зависимости от даты рождения. К сожалению, это относится и к людям, имеющим медицинское образование, которые по роду своей деятельности просто обязаны иметь более правильные представления об этой области науки. Программа среднего и высшего медицинского образования в России в настоящее время не предусматривает изучение курсов хронобиологии, хрономедицины и хронотерапии в стенах учебных заведений. Получив диплом, молодые специалисты - фармацевты, провизоры и врачи общего профиля - начинают на практике успешно применять фундаментальные знания в области диагностики и фармакотерапии заболеваний человека, но, к сожалению, не учитывают при этом такие показатели, как время приема препаратов (время суток, месяц, время года). А ведь от этих естественных цикличных изменений зависит не только эффективность выбранного метода лечения, но и безопасность его.
Основу пространственно-временного континуума (концепция Эйнштейна-Минковского) представляют последовательность, цикличность, которые имели решающее значение для развития жизни. Существуют экспериментальные доказательства связи проявлений заболеваний с биологическими часами организма, которым присущи ритмы с различными периодами. В зависимости от временного интервала различают ультрадианные (с периодом 3-20 часов), циркадианные (с периодом от 20-28 часов), инфрадианные (с периодом 28-96 часов), околонедельные (с периодом 4-10 дней), околомесячные (с периодом 25-28 дней), окологодичные (с периодом 1 год), многолетние (с периодом около 4, 11 и более лет).
Наиболее изученным является циркадианный ритм, который определен для более чем 1000 функций организма. Сутки сроком в 24 часа не являются производной человеческой деятельности, сама природа неразрывно связана с жизнью Вселенной, с движением Земли и Солнца. Этот геофизический 24-часовой ритм не мог не оказать влияния на становление жизни и ее эволюцию. Циркадианные ритмы обнаружены повсюду в растительном и животном мире, на каждом уровне эукариотической организации. Последние исследования генетического кода человека позволили обнаружить гены, отвечающие за биологические часы. Важная особенность эндогенных биологических ритмов - их упреждающий характер. Помня об этом, можно легко понять, что важно не только быть в нужном месте, в «достаточном» количестве, но и в нужное время. То есть, зная изменение параметров функции во времени, можно корректировать её нежелательное повышение или снижение в критические периоды.
Ритмы с периодом около 24 часов влияют на все физиологические функции организма. С этим ритмом изменяется метаболизм печени и печеночный кровоток, гломерулярная фильтрация и объем мочи, кислотная секреция в желудке и время желудочного освобождения, частота сердечных сокращений и перфузия сердца. Естественно, что циклично изменяются в течение 24 часов и фармакокинетические параметры лекарственных веществ, такие как абсорбция и их распределение, метаболизм и элиминация.
Эпидемиологические исследования показали, что время возникновения заболевания или его обострение зависят от фазы циркадианного ритма. Приступ бронхиальной астмы обычно ожидается около 4 часов утра. Инфаркт миокарда и приступ стенокардии, также как и бессимптомная ишемия (депрессия ST–сегмента) имеют утренний пик между 8-12 часами. Напротив, ненормальность ЭКГ и приступы нестабильной стенокардии при ишемической болезни сердца главным образом происходят ночью. Высокая вероятность внезапной кардиальной смерти при желудочковой тахикардии наблюдается чаще утром, после пробуждения. Острое нарушение мозгового кровообращения развивается преимущественно в раннее утреннее время.
Время наступления сосудистых катастроф связано, скорее всего, с ритмом нервной системы, который определяет, прежде всего, ритм возбуждения и торможения в цикле «сон - бодрствование», обеспечивающий функционирование всех систем организма. В течение суток деятельность вегетативной нервной системы ритмически колеблется между симпатико- и парасимпатикотонией. Как правило, симпатическая активность снижается во время сна. Содержание адреналина особенно уменьшается во время сна и начинает увеличиваться к утреннему пробуждению. До минимума содержание медиатора симпатической нервной системы норадреналина снижается к середине сна и постепенно увеличивается до тех пор, пока организм не получит «позиционный стимул» (принятие вертикального положения), что и запускает активизирующие процессы. Также при микронейрографической оценке мышечной симпатической активности между 6.30 и 8.30 часами утра выявлено увеличение чувствительности рецепторов к норадреналину.
Первые 6 часов после пробуждения являются периодом риска для пациентов с патологией коронарного кровообращения. В этот период возрастает возможность наступления ишемии миокарда и, как следствие, приступа стенокардии.
Один из авторов, основываясь на результатах проведенных в начале 1980-ых гг. собственных исследований по хронотоксикологии алкоголя, опубликовал ряд статей, в которых показал, что именно в утренние часы следует избегать любого напряжения морфофункциональных систем. Показано, что принудительное запаивание алкоголем животных в начале периода двигательной активности, т.е. в утреннее время, приводит к падению сократительной силы сердца. И наиболее выражен этот процесс в осенне-зимний период года. Так, осенью при утреннем введении алкоголя животным сократительная функция сердца по показателю реального давления в полости левого желудочка падала на 46%, правого желудочка - на 32%, по показателю максимального давления - на 17% и 30% соответственно. При проведении экспериментов в утреннее время зимнего периода к 11-му дню воздействия на животных алкоголем отмечены случаи гибели среди подопытных животных. При алкоголизации животных в вечернее время происходило незначительное падение сократительной силы сердца, а в некоторых случаях имелась даже тенденция к ее повышению. Введение алкоголя в утреннее время приводило к глубоким ответным процессам, затрагивающим несколько функциональных систем. Также как и в вечерней опытной группе, наблюдались явления внутренней десинхронизации. Однако если введение алкоголя в вечерние часы не вызывало нарушений на клеточном уровне, то в утренней группе отмечались значительные изменения ультраструктуры миокарда с падением его функции.
Нельзя не остановиться на рассмотрении закономерностей циркадианных ритмов показателей сердечно-сосудистой деятельности, особенно такого маркерного показателя, как величина артериального давления (АД).
Циркадианное изменение АД в хронобиологии наиболее изучено, что важно для диагностики и лечения ряда заболеваний, и в первую очередь гипертонической болезни. Оценка изменений АД должна включать в себя два первичных физиологических фактора: сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Анализируя взаимодействие этих двух факторов и АД можно отметить, что сердечный выброс и АД изменяются аналогичным образом, снижаясь до минимума в ночное время, а циркадианный ритм показателя периферического сопротивления - на 180 градусов противоположен. У людей, ведущих активный образ жизни днем и отдыхающих ночью, сердечный выброс является единственным фактором, обеспечивающим повышение АД в момент пробуждения, когда периферическое сопротивление низко. Наоборот, ночью сопротивление сосудов играет главную роль в поддержке кровяного давления, когда активность функционального состояния уменьшается.
Для нормального циркадианного ритма АД характерна степень его ночного снижения от 10 до 20%. При нарушении циркадианного ритма можно отметить лишь незначительное снижение уровня АД в ночное время или даже его повышение относительно дневных показателей. Статистический анализ данных суточного мониторирования АД позволил выделить несколько типов суточных кривых:
1. Dippers — лица с нормальным ночным снижением АД (на 10-22 %) — 60-80% больных с эссенциальной артериальной гипертензией.
2. Non-dippers — лица с недостаточным ночным снижением АД (менее чем на 10%) — до 25% больных с эссенциальной АГ.
3. Over-dippers — лица с чрезмерным ночным паде¬нием АД (более чем на 22%) — до 20% больных с эссенциальной АГ.
4. Night-peakers — лица с ночной гипертензией, у которых ночное АД пре¬вышает дневное (показатель ночного снижения АД имеет отрицательное зна¬чение) — 3-5% больных с эссенциальной АГ.
С возрастом число лиц с нормальным ночным снижением АД уменьшает¬ся, у пожилых больных с эссенциальной АГ примерно 15% составляют over-dippers и примерно 50% — non-dippers.
Знание типа суточных кривых позволит использовать суточный индекс (степень ночного снижения) АД в качестве важного диагностического и прогностического критерия. Данный метод оценки в настоящее время общепризнан и широко используется при хронотерапии.
У нормотензиков систолическое давление варьирует в пределах 10-20 мм.рт.ст. в течение 24-часового цикла. У больных с артериальной гипертензией систолическое кровяное давление может изменяться в среднем на 30 мм.рт.ст., с флюктуациями до 55 мм.рт.ст. Различие между акрофазой и минимумом показателей диастолического АД приблизительно 10 мм.рт.ст. у нормотензиков и 20 мм.рт.ст. у гипертоников.
Ночное «падение» АД можно считать защитно-приспособительным механизмом. В целом, у женщин (среди, которых реже, чем у мужчин, встречается гипертония) чаще наблюдается тенденция к ночному снижению АД в сравнении с мужчинами. Более того, известно, что тяжелое течение гипертонии, отмеченное в популяции этнических афроамериканцев, протекает на фоне отсутствия ночного снижения АД. Исследования, проведенные на 275 черных (56% женщин) и 246 белых (43% женщин) субъектах с нелеченной гипертензией, показали, что у чернокожих пациентов обоего пола наблюдалось более высокое среднее кровяное давление, чем у белых во время сна (систолическое АД - 9,4 мм.рт.ст. и выше) и во время бодрствования (4,7 мм.рт.ст. и выше). В среднем ночное уменьшение систолического АД составило 13 мм.рт.ст. для чернокожих и 18 мм.рт.ст. для белых субъектов. Уменьшение цифр ночного снижение АД у больных артериальной гипертензией увеличивает нагрузку на сердце в течение полного 24-часового периода, что может объяснить более высокую степень повреждения сердца, особенно в случае левожелудочковой гипертрофии, в группах высокого риска у non-dippers - лиц с недостаточным ночным снижением АД.
При большинстве форм вторичной гипертонии (почечная недостаточность с гипертензией, гипертиреоидизм, сахарный диабет с нефропатией, феохромацитома, синдром Кушинга, гипертония беременных и пр.), подобный ритмичный цикл не наблюдается, а в некоторых случаях изменен с точностью до наоборот, когда ночью показатели АД достигают максимума.
Преимущества хронотерапии гипертонической болезни у больных с суточным профилем, характеризующимся недостаточным снижением давления в ночные часы и высокой величиной и скоростью утреннего подъема АД, были выявлены при назначении квинаприла в 22 часа и доксазозина в 20 часов. При этом достигалась нормализация показателей в утренние часы. Верапамил для хронотерапии эссенциальной артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС) рекомендуется принимать один раз в день перед сном, что обеспечивает высокие концентрации лекарственного препарата утром. Исследование демонстрирует эффективный 24-часовой контроль кровяного давления, включая ослабление его быстрого повышения утром, без индукции ночной гипотензии. Кроме того, этот препарат эффективно контролирует ИБС, особенно по утрам, когда риск ишемии наибольший.
Наоборот, при ожидаемом ночным уменьшением АД (over-dippers) у больных с атеросклерозом коронарных и почечных артерий, стенокардией, повышается риск ишемии в это время вследствие уменьшения перфузии в сосудистом русле по сравнению с пациентами без ночного уменьшения АД.
Клинические исследования показали, что применение *-блокаторов в интервале между 6 часами утра и 12 часами дня значительно снижает вероятность возникновения миокардиальной ишемии и инфаркта миокарда. *-блокаторы эффективно снижают ишемию, связанную с умеренной (80-100 ударов/мин) и высокой (>100 ударов/мин) частотой сердечных сокращений (ЧСС). Механизмом, объясняющим этот эффект, является снижение влияния симпатической нервной системы на частоту сердечных сокращений и коронарный сосудистый тон. Таким образом, определен оптимальный период введения различных форм (короткого действия или пролонгированных форм) этих препаратов.
При действии нитроглицерина также было обнаружено снижение ишемии при низкой (<80 уд/мин) и умеренной ЧСС. Гемодинамический ответ на применение трех нитропрепаратов (20 мг изосорбида динитрата, 60 мг изосорбида динитрата, 60 мг изосорбид-5-мононитрата и 60 мг пролонгированного изосорбид-5-мононитрата), введенных ранним утром (с 6:30 утра до 8 утра) и вечером (с 6 до 8 вечера) был различен в зависимости от времени приема препаратов.
Кроме того, определение времени введения нитроглицерина может помочь избежать такого осложнения, как ортостатическая гипотензия. Значительный ортостаз может быть вызван при утреннем введении изосорбид-5-мононитрата и при вечернем применении дозы изосорбида динитрата.
У больных эссенциальной артериальной гипертонией, у которых АД повышено не только днем, но и ночью во время сна, лучше стремиться к созданию постоянной на протяжении суток концентрации активного вещества в плазме крови. Пролонгированные формы антигипертензивных препаратов, несомненно, более удобны в применении, улучшают качество жизни больных и приверженность к терапии.
Например, коринфар-уно в ретард-таблетках по 50 мг, принимаемых 1раз в сутки, в форме замедленного высвобождения у больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией через 12 недель хронотерапии дает антигипертензивный эффект с нормализацией систолического АД в период бодрствования у 60%, в период сна у 50%, за сутки в целом у 55% больных. Нормализация диастолического АД отмечается у 60% больных в период сна и у 65% - в период бодрствования и за 24 ч.
Часто при лечении гипертонии используют данные о времени достижения пика АД и фармакокинетики используемых средств таким образом, чтобы ожидаемый максимальный антигипертензивный эффект приходился на периоды суток с наибольшими цифрами АД.
Например, назначение амлодипина (максимальный эффект - через 6-11 ч. после приема) больному с пиком АД с 13 до 18 ч. достигается приемом препарата в 7 часов утра.
Для других лекарственных препаратов, таких как клофелин и каптоприл, максимальная хроночуствительность отмечена в 7 ч 30 мин.
Биодоступность короткодействующего нифедипина значительно выше при назначении в вечерние часы, чем в утренние.
В заключении можно с уверенностью отметить, что соотношение «доза-концентрация» препаратов существенно зависит от времени суток. Таким образом, циркадианное время необходимо учитывать, как переменную, влияющую на фармакокинетику лекарственных средств, их эффекты или побочные действия.
|
|