| |
Эналаприл: возможно ли повышение артериального давления после приема препарата?
Стуров Н.В., Илларионова Т.С., Коровякова Э.А., Астахова А.В.
Москва
Безопасность лекарственных средств является не только клинической, но и важной социально-экономической задачей. Тщательный анализ сообщений специалистов здравоохранения и фармакологические исследования являются основой для выявления серьезных проблем, связанных с применением лекарств, следствием которых может стать ухудшение состояния здоровья пациентов.
Неблагоприятные побочные реакции (НПР) отмечаются при применении всех групп препаратов, но наиболее часто они проявляются при приеме сердечно-сосудистых средств (в 29% случаев) [1]. В России эти данные регистрируются Региональными центрами по изучению побочного действия лекарств.
Так, в отдел токсикологии и изучения побочного действия лекарственных средств Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств поступили сообщения о случаях возможной парадоксальной реакции в виде повышения артериального давления при применении эналаприла.
Эналаприл (синонимы: Берлиприл, Ренитек, Эднит, Энап и др.) относится к группе препаратов, механизмом действия которых является ингибирование ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и, следовательно, синтеза ангиотензина II. Известно, что ангиотензин II относится к наиболее активным вазопрессорным веществам и, кроме того, принимает участие в регуляции продукции альдостерона.
По химической структуре эналаприл представляет собой 1-[N-[S]-1-Карбокси-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин-1'-этиловый эфир. Препарат не относится к сульфгидрильным соединениям, то есть не содержит в молекуле SH-группы, с чем связано меньшее число аллергических реакций.
Эналаприл является пролекарством; в организме он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита эналаприлата, который собственно и обладает способностью ингибировать фермент.
Препарат показан при различных формах артериальной гипертензии (например, реноваскулярной), застойной сердечной недостаточности и других заболеваниях. Он может применяться в качестве монотерапии и в сочетании с другими антигипертензивными средствами. При гипертонической болезни снижение артериального давления под влиянием препарата происходит, по разным данным, у 40-80% больных.
При применении эналаприла возможны следующие нежелательные реакции: головокружение, головные боли, ортостатическая гипотензия, тошнота, диарея, кашель, мышечные спазмы. Нарушение функции почек и нейтропения наблюдаются редко. Возможны аллергические реакции (кожные и др.); в отдельных случаях - развитие ангионевротического отека и агранулоцитоз как грозные осложнения терапии [2].
Благодаря современным молекулярно-биологической методам доказано наличие локальных ренин-ангиотензин-альтдостероновых систем (РААС) во многих органах: в веществе головного и спинного мозга, гипофизе, сердечно-сосудистой системе, почках, надпочечниках, слюнных железах, половых железах, тонком кишечнике. Поэтому не всегда легко правильно предвидеть эффект воздействия ингибиторов АПФ на сосудосуживающие и сосудорасширяющие механизмы и их клинический эффект. В связи с этим нами были проанализированы случаи возможно новой, незаявленной в аннотации к применению лекарственного препарата НПР.
Наблюдение 1. Больной 56-ти лет врачом был назначен эналаприл в дозе 10 мг 2 раза в сутки по поводу гипертонической болезни I степени. После перорального приема препарата в течение нескольких часов развилась парадоксальная реакция по типу гипертонического криза с подъемом артериального давления до 180/120 мм рт.ст. и приступом удушья. Повторный прием препарата сопровождался возобновлением реакции, при этом давление в течение 20 минут после приема поднялось до 200/100 мм рт.ст. Больная была вынуждена вызвать бригаду скорой медицинской помощи для купирования острого состояния.
Наблюдение 2. Больная 53-х лет, руководствуясь предписаниям врача, приняла по поводу артериальной гипертензии I степени 1 таблетку эналаприла (энама) в неизвестной дозировке. В течение нескольких часов после приема препарата у больной появился кашель, затем – выраженная одышка и повышение артериального давления. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что больная ранее отмечала сходные нежелательные реакции после приема препарата диротон (лизиноприл), что не было учтено врачом. Больная так же длительно принимала индометацин, который, ввиду определенного фармакологического антагонизма с ингибиторами АПФ, а именно ингибирования циклооксигеназы и снижения синтеза простагландинов и простациклина, должен был несколько нивелировать гипотензивный эффект препарата, но никак не мог способствовать развитию подобного состояния.
Наблюдение 3. Больная 56-ти лет по назначению врача принимала эналаприл (ренитек) в дозе 5 мг дважды в сутки в течение месяца. Постепенно больная стала отмечать нарастающее чувство страха, тревоги, затем – тахикардию и повышение артериального давления на 10/15 мм рт.ст. от исходного уровня до лечения, которое без вспомогательной терапии самостоятельно нормализовалось через 1-2 часа.
Возможно, механизмом повышения артериального давления при применении эналаприла в выше описанных случаях являлась непосредственная рефлекторная активация симпатоадреналовой системы в ответ на вазодилатацию после приема препарата [3], если данная система находилась в состоянии гипертонуса.
Важно учитывать, что ингибиторы АПФ полностью не блокируют биосинтез ангиотензина II. Образование ангиотензина II в тканях регулируется не только АПФ, но и другими ферментами, в частности, химазой (серотониновой протеазой) и катепсином [4]. В ответ на снижение уровня АПФ по принципу обратной связи возможно усиление синтеза этих энзимов, повышение уровня ангиотензина II выше такового до приема препарата и, как следствие, повышение уровня артериального давления выше исходных показателей после приема препарата.
Кроме того, замедление инактивации брадикинина при ингибировании АПФ приводит к снижению тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также способствует высвобождению эндотелиальных релаксирующих факторов – оксида азота (NO), простагландина Е2 [5] и простациклина, оказывающих сосудорасширяющее действие, что может привести к падению перфузионного давления в почках и парадоксальному увеличению образования ренина.
Известно также, что при действии ингибиторов АПФ происходит снижение инактивации энкефалинов, которые являются вазодилататорами [4], что, вероятно, способствует снижению артериального давления и развитию описанных выше патогенетических процессов.
Каждый механизм может развиваться отдельно и довольно бурно, но не исключен вариант наличия у отдельных групп пациентов патологической базы для развития всех описанных реакций в “малых” формах с последующим их суммированием и взаимным потенцированием, результатом которых становится пародоксальное повышение артериального давления.
Фармакотерапия под контролем врача способствует выявлению незаявленных фармакологических эффектов широко применяемых препаратов и позволяет снизить частоту проявления ожидаемых побочных реакций. Возможность развития описанной нами НПР требует дальнейшего подтверждения. При этом следует учесть вероятность патогенетического влияния вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм, как фактор, провоцирующий и осложняющий течение НПР при лечении больных.
Литература
- Ушкалова Е.А., Ушкалова А.В. Фармакоэкономические последствия осложнений лекарственной терапии. Клинические исследования лекарственных средств в России, 2003, №3-4, с.34-41.
- Patton W., Duffull S. Idiosyncratic drug-induced haemotological abnormalities. Drug Safety. 1994, 11 (6), 445-462.
- Лоуренс Д.Р., Беннетт П.Н., Браун М.Дж. Клиническая фармакология. М., 2002.
- Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. СПб., 2001.
- Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 2003.
|
|